今年3月，美國FDA批準(zhǔn)了一款創(chuàng)新抗抑郁療法，它的主要成分是氯胺酮，一種最初用于手術(shù)麻醉，近年來卻在治療抑郁癥方面展現(xiàn)巨大潛力的分子。但說出來可能令人難以置信，這款被批準(zhǔn)治療抑郁癥的新藥，我們居然還不知道它的確切治病機(jī)理……

 

　　在最新一期《科學(xué)》雜志上，來自威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的一支研究團(tuán)隊(duì)為我們掀開了氯胺酮的神秘面具。研究發(fā)現(xiàn)，這種分子不僅能改善抑郁癥狀，還真的能修復(fù)抑郁給大腦留下的創(chuàng)傷！

 

　　先來說說人們先前對于氯胺酮的認(rèn)知。在治療中，氯胺酮以其起效的快速而知名。在用藥后的短短數(shù)小時(shí)，患者的癥狀就會得到緩解，并能持續(xù)數(shù)日之久。然而科學(xué)家們并不知道，氯胺酮在幾小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生的短期療效與幾天里維持的長期療效，兩者的具體作用機(jī)理是什么。人們甚至不知道，短期和長期療效背后，作用機(jī)理是不是同一種。

 

　　為了尋找這些問題的潛在答案，研究人員們決定在小鼠中建立抑郁癥模型。過去的一些研究表明，長期壓力可能是抑郁癥產(chǎn)生的主要原因之一，它會影響大腦中神經(jīng)元的可塑性，在前額皮質(zhì)造成突觸丟失，帶來癥狀。為此，研究人員們給小鼠使用了腎上腺酮這類激素。正如其名字所表明的那樣，這是一種來自腎上腺的激素，用于應(yīng)激反應(yīng)。

 

　　“（短期來看）它能促進(jìn)可塑性，讓人清醒，并促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶的相關(guān)功能，”本研究的通訊作者ConorListon教授說道：“然而長期暴露在高水平的激素下，可能不是什么好事情。”

 

　　正如他們所預(yù)測的那樣，在激素的處理下，小鼠出現(xiàn)了明顯的抑郁癥狀，對喜愛的含糖食物興趣驟減，也不愛在迷宮中進(jìn)行探索。隨后，研究人員們再使用氯胺酮對其進(jìn)行治療，并使用先進(jìn)的雙光子顯微鏡，在活體小鼠中直接觀察大腦出現(xiàn)的變化。

 

　　和預(yù)期一樣，這些小鼠在應(yīng)激壓力之下，出現(xiàn)了大量突觸的損失。而在使用氯胺酮之后，研究人員們觀察到了一些令人驚訝的現(xiàn)象：“氯胺酮能夠重塑許多之前曾存在，卻在長期壓力下消失了的突觸。”Liston教授說道。換句話說，氯胺酮能夠逆轉(zhuǎn)壓力帶來的突觸消失現(xiàn)象。

 

　　但這還不是故事的全部！“直到氯胺酮治療的12個(gè)小時(shí)后，我們才看到神經(jīng)元之間出現(xiàn)大量新的連接。”Liston教授補(bǔ)充道。但這些小鼠在用藥后的3-6個(gè)小時(shí)內(nèi)，抑郁狀況就有很明顯的減輕，神經(jīng)微環(huán)路的連接也得到了恢復(fù)。也就是說，在重塑突觸之前，氯胺酮就已經(jīng)在改善抑郁癥狀了。

 

　　對此，研究人員們認(rèn)為氯胺酮具有雙重作用機(jī)制。在用藥后的短期內(nèi)，它能暫時(shí)讓異常的神經(jīng)環(huán)路恢復(fù)正常功能。然后，它能重塑神經(jīng)環(huán)路之間的突觸連接，帶來長期的效果。作為佐證，如果選擇性地阻止氯胺酮誘導(dǎo)的突觸形成，其長期抗抑郁效果也就不復(fù)存在。

 

　　也就是說，通過恢復(fù)突觸的連接，它真的能給大腦帶來“治愈”。

 

　　《科學(xué)》雜志為此文做的專題評述中指出，這一發(fā)現(xiàn)在多種動物模型中均可以得到重復(fù)，驗(yàn)證了其普適性。這一研究結(jié)果不僅讓我們更好地理解了氯胺酮的作用機(jī)理，還能讓我們通過這些基礎(chǔ)作用機(jī)理，開發(fā)更多創(chuàng)新且安全的抗抑郁藥物。為此，這是一項(xiàng)“重要突破”。